Il cardinale , cardinale

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sommario Indolo-3-carbinolo (I3C) è derivato da idrolisi (rottura) di glucobrassicin, un composto trovato nelle verdure crocifere. (Maggiori informazioni) In ambiente acido dello stomaco, molecole i3C possono combinarsi tra loro per formare un certo numero di prodotti di condensazione di acido biologicamente attive, come ad esempio 3,3'-diindolylmethane (DIM). (Maggiori informazioni) I3C è stato trovato per inibire lo sviluppo del cancro negli animali quando somministrato prima o contemporaneamente come cancerogeno. Tuttavia, in alcuni casi, I3C migliorato lo sviluppo del cancro negli animali quando somministrato dopo cancerogeno. (Maggiori informazioni) I risultati contraddittori di studi su animali hanno portato alcuni esperti mettere in guardia contro l'uso diffuso di integratori I3C e DIM per la prevenzione del cancro negli esseri umani fino a quando i loro potenziali rischi e benefici sono meglio compresi. (Maggiori informazioni) Anche se I3C e DIM supplementazione sono stati trovati per alterare i profili estrogeni metabolita urinario nelle donne, gli effetti di I3C e DIM sul rischio di cancro al seno non sono noti. (Maggiori informazioni) I risultati di piccoli studi preliminari sull'uomo suggeriscono che la supplementazione I3C può aiutare a trattare le condizioni relative alla infezione umana da virus del papilloma (HPV), come la neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN) e papillomatosi respiratoria ricorrente (RRP). Tuttavia, sono necessari studi randomizzati e controllati per determinare se la supplementazione I3C è benefico. (Maggiori informazioni) introduzione verdure crocifere differiscono da altre classi di verdure, nel senso che sono fonti ricche di composti contenenti zolfo noto come glucosinolati (vedi articolo a crocifere verdure). Poiché gli studi epidemiologici forniscono qualche evidenza che le diete ricche di verdure crocifere sono associati con un minor rischio di vari tipi di cancro, gli scienziati sono interessati alle potenziali attività di prevenzione del cancro di composti derivati ​​da glucosinolati (1). Tra questi composti è indolo-3-carbinolo (I3C), un composto derivato dall'idrolisi enzimatica (composizione) di un glucosinolato indolo, comunemente noto come glucobrassicin (2). Del metabolismo e della biodisponibilità Un certo numero di verdure crocifere comunemente consumati, tra cui broccoli, cavolini di Bruxelles, e cavolo, sono buone fonti di glucobrassicin-precursore glucosinolati di I3C. Mirosinasi, un enzima che catalizza l'idrolisi dei glucosinolati, è fisicamente separata dalla glucosinolati nelle cellule vegetali intatte (3). Quando le cellule vegetali sono danneggiati, come quando le verdure crocifere sono tagliate o masticate, l'interazione di mirosinasi e glucobrassicin porta alla formazione di I3C (Figura 1). In ambiente acido dello stomaco, molecole i3C possono combinarsi tra loro per formare una miscela complessa di composti biologicamente attivi, noti collettivamente come prodotti di condensazione di acido (4). Sebbene siano stati identificati numerosi prodotti di condensazione di acidi di I3C, alcuni dei più importanti includono il dimero 3,3'-diindolylmethane (DIM) e un trimero ciclico (CT) (Figura 2). Le attività biologiche di singoli prodotti di condensazione di acidi differiscono da quelle di I3C e sono responsabili degli effetti biologici attribuiti a I3C (5). Quando pianta mirosinasi viene inattivato (ad esempio mediante bollitura), idrolisi glucosinolati verifica ancora in misura minore, a causa dell'attività mirosinasi di batteri intestinali umane (6). Così, quando le verdure crocifere sono cotte in un modo che inattiva mirosinasi, glucobrassicin idrolisi dai batteri intestinali si traduce ancora in qualche formazione I3C (vedi fonti alimentari). Tuttavia, i prodotti di condensazione di acidi sono meno soggetti alla formazione nell'ambiente più alcalino dell'intestino. attività biologiche Effetti sugli enzimi di biotrasformazione coinvolti nel metabolismo cancerogeno enzimi di biotrasformazione giocano ruoli importanti nel metabolismo e l'eliminazione di molti composti biologicamente attivi, tra cui ormoni steroidei, sostanze cancerogene. tossine e farmaci. In generale, la fase I biotrasformazione enzimi, tra cui la famiglia del citocromo P450 (CYP), catalizzare reazioni che aumentano la reattività dei composti (liposolubili) idrofobiche, che li prepara per reazioni catalizzate da enzimi di fase II di biotrasformazione. Le reazioni catalizzate da enzimi di fase II in genere aumentano la solubilità in acqua e promuovere l'eliminazione di questi composti (7). prodotti di condensazione acido di I3C, in particolare DIM e indolo [3,2-b] carbazolo (ICZ), in grado di legarsi a una proteina nel citoplasma delle cellule chiamate del recettore arilico (AhR) (5. 8). Binding consente Ahr di entrare nel nucleo dove si forma un complesso con la proteina Ahr translocator nucleare (Arnt). Questo complesso Ahr / Arnt lega a specifiche sequenze di DNA in geni conosciuti come elementi di risposta xenobiotici (XRE) e migliora la loro trascrizione (9). I geni per un certo numero di enzimi CYP e numerosi enzimi di fase II sono noti per contenere xres. Pertanto, il consumo orale di risultati I3C nella formazione di prodotti di condensazione di acidi che possono aumentare l'attività di alcuni fase I e II enzimi (8. 10, 11). Aumentando l'attività degli enzimi di biotrasformazione è generalmente considerato un effetto benefico per l'eliminazione di potenziali agenti cancerogeni o tossine è migliorata. Tuttavia, vi è un potenziale di effetti negativi in ​​quanto alcuni procarcinogeni richiedono biotrasformazione per fase enzimi I per diventare agenti cancerogeni attivi (12). Alterazioni di attività degli estrogeni e del metabolismo estrogeni endogeni, tra cui 17β-estradiolo, esercitano i loro effetti estrogenici legandosi ai recettori degli estrogeni (ER). All'interno del nucleo, il complesso estrogeno-ER può legarsi a sequenze di DNA in geni conosciuti come elementi di risposta degli estrogeni (ERE), reclutare molecole coactivator, e migliorare di conseguenza la trascrizione dei geni estrogeno-reattiva (13). Alcuni effetti ER-mediata, come quelli che promuovono la proliferazione cellulare nel seno e dell'utero, può aumentare il rischio di sviluppare il cancro estrogeno-sensibili (14). Effetti sulle attività dei recettori degli estrogeni Una volta aggiunto alle cellule del cancro al seno in coltura, I3C è stato trovato per inibire la trascrizione dei geni estrogeno-responsive stimolati da 17β-estradiolo (15, 16). prodotti di condensazione acido di I3C che legano e attivare AhR può anche inibire la trascrizione dei geni estrogeno-reattiva da competizione per coattivatori o aumentare ER degrado (9. 17). Al contrario, alcuni studi in coltura cellulare (18, 19) e modelli animali (20) hanno trovato che i prodotti di condensazione di acidi di I3C effettivamente migliorare la trascrizione di geni estrogeno-sensibili. Ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la natura degli effetti stimolanti e inibitori di I3C e dei suoi prodotti di condensazione di acido sulla trascrizione del gene estrogeno-sensibile in condizioni che sono rilevanti per il rischio di cancro umano (vedi Cancro). Effetti sul metabolismo degli estrogeni Il endogena di estrogeni 17β-estradiolo può essere irreversibilmente metabolizzato a 16α-hydroxyestrone (16OHE1) o 2-hydroxyestrone (2OHE1). In contrasto 2OHE1, 16OHE1 è altamente estrogenica ed è stato trovato per stimolare la proliferazione di diverse linee cellulari tumorali estrogeno-sensibili (21, 22). E 'stato ipotizzato che lo spostamento del metabolismo di 17β-estradiolo verso 2OHE1, e lontano da 16OHE1, potrebbe diminuire il rischio di tumori estrogeno-sensibili, come il cancro al seno (23). In studi clinici controllati, la supplementazione orale con 300-400 mg / die di I3C ha costantemente aumentato urinaria 2OHE1 livelli o 2OHE1 urinarie: 16OHE1 rapporti nelle donne (24-29). La supplementazione con 108 mg / die di DIM anche aumentato urinaria 2OHE1 livelli nelle donne in postmenopausa (30). Tuttavia, il rapporto tra 2OHE1 urinario: 16OHE1 rapporti e il rischio di cancro al seno non è chiaro. Sebbene le donne con cancro al seno hanno avuto rapporti urinario inferiore di 2OHE1: 16OHE1 in diversi studi caso-controllo di piccole dimensioni (31-33). studi caso-controllo e di coorte prospettico più grandi non hanno trovato associazioni significative tra 2OHE1 urinario: 16OHE1 rapporti e rischio di cancro al seno (34-36). Induzione di arresto del ciclo cellulare Una volta che una cellula si divide, passa attraverso una sequenza di stadi-noti collettivamente come il ciclo cellulare prima che divide nuovo. A seguito di danno al DNA, il ciclo cellulare può essere transitoriamente arrestato ai posti di blocco danno, che consente la riparazione del DNA o l'attivazione di percorsi che portano alla morte cellulare (apoptosi) se il danno è irreparabile (37). Difettosa regolazione del ciclo cellulare può comportare la propagazione di mutazioni che contribuiscono allo sviluppo del cancro. L'aggiunta di I3C di cellule della prostata e tumore al seno in cultura è stato trovato per indurre l'arresto del ciclo cellulare (38, 39). Tuttavia, la rilevanza fisiologica di questi studi di coltura cellulare è chiaro dal poca o nessuna I3C è disponibile ai tessuti dopo somministrazione orale (vedi metabolismo e biodisponibilità) (40). L'induzione di apoptosi A differenza delle cellule normali, le cellule cancerose perdono la loro capacità di rispondere ai segnali di morte che avviano l'apoptosi. I3C e DIM sono stati trovati per indurre apoptosi quando aggiunto a prostata in coltura (38). seno (41- 43). pancreatica (44). e le cellule di cancro cervicale (45). L'inibizione di invasione tumorale e l'angiogenesi prove insufficienti in esperimenti di coltura cellulare suggerisce che I3C e DIM possono inibire l'invasione del tessuto normale da cellule tumorali (46) e anche inibire lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) richiesti da tumori in rapida crescita (47, 48). Prevenzione delle malattie Cancro studi epidemiologici Studi epidemiologici forniscono un supporto per l'ipotesi che una maggiore assunzione di verdure crocifere sono associati a basso rischio per alcuni tipi di cancro (49). Tuttavia, verdure crocifere sono relativamente buone fonti di altri fitonutrienti che possono avere effetti protettivi contro il cancro, tra cui la vitamina C, acido folico, il selenio, carotenoidi e fibre (vedi articolo a crocifere verdure). Inoltre, verdure crocifere fornire una varietà di glucosinolati, oltre a indolo-3-carbinolo, che può essere idrolizzato in una varietà di isotiocianati potenzialmente protettivi (ad esempio sulforaphane; vedi articolo a Isotiocianati) (50). Di conseguenza, la prova di un'associazione inversa tra l'assunzione di verdure crocifere e rischio di cancro fornisce relativamente poche informazioni circa gli effetti specifici di indolo-3-carbinolo sul rischio di cancro. Gli studi sugli animali Nella maggior parte dei modelli animali, è necessaria l'esposizione a un cancerogeno chimico per causare il cancro. Quando somministrato prima o contemporaneamente come cancerogena, I3C orale è stato trovato per inibire lo sviluppo del cancro in una varietà di modelli e tessuti animali, inclusi i tumori della ghiandola mammaria (petto) (51, 52). utero (53). stomaco (54). due punti (55, 56). polmone (57). e nel fegato (58, 59). Tuttavia, un certo numero di studi hanno trovato che I3C effettivamente promossi o migliorato lo sviluppo del cancro quando somministrato cronicamente dopo la sostanza cancerogena (post-iniziazione). Gli effetti del cancro-promozione di I3C sono stati segnalati in un modello di trote di cancro al fegato (60, 61). Tuttavia, I3C è anche stato trovato per promuovere il cancro del fegato (62-64). tiroide (64). colon (65, 66). e dell'utero (67) nei ratti. Più recentemente, l'inclusione di I3C nella dieta materna è stata trovata per proteggere la discendenza linfoma e del polmone tumori indotti da dibenzo [a, l] pirene, un idrocarburo aromatico policiclico (68). idrocarburi aromatici policiclici sono inquinanti chimici formatisi durante la combustione incompleta di sostanze organiche, come carbone, olio, legno, e tabacco (69). Anche se gli effetti a lungo termine della supplementazione di I3C sul rischio di cancro negli esseri umani non sono noti, i risultati contraddittori di studi su animali hanno portato diversi esperti mettere in guardia contro l'uso diffuso di integratori I3C e DIM negli esseri umani fino a quando i loro potenziali rischi e benefici sono meglio compresi (62. 70, 71). trattamento di malattia Malattie legate alle infezioni da virus del papilloma umano Neoplasia intraepiteliale cervicale L'infezione da alcuni ceppi di virus del papilloma umano (HPV) è un importante fattore di rischio per il cancro del collo dell'utero (72). Topi transgenici che esprimono i geni di HPV cancro-promuovere sviluppare il cancro della cervice uterina con la somministrazione cronica 17β-estradiolo. In questo modello, I3C alimentando marcatamente ridotto il numero di topi che hanno sviluppato il cancro cervicale (73). Un piccolo studio placebo controllata al nelle donne ha esaminato l'effetto della supplementazione orale I3C sulla progressione delle lesioni cervicali precancerose classificati come neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) 2 o CIN 3 (74). Dopo 12 settimane, quattro delle otto donne che hanno preso 200 mg / die avevano completa regressione della CIN e quattro dei nove che ha preso 400 mg / die ha avuto regressione completa, mentre nessuno dei dieci che ha preso un placebo ha avuto regressione completa. HPV era presente in sette dei dieci donne nel gruppo placebo, sette degli otto donne nel gruppo I3C 200 mg, e otto su nove donne nel gruppo I3C 400 mg (74). Anche se questi risultati preliminari sono incoraggianti, sono necessari studi clinici controllati più grandi per determinare l'efficacia della supplementazione I3C per prevenire la progressione delle lesioni precancerose della cervice (75). Vulvare neoplasia intraepiteliale L'infezione da HPV può anche portare a neoplasia vulvare intraepiteliale (VIN) (76). Un piccolo studio randomizzato in 12 donne con VIN trovato che la supplementazione con 200 mg / die o 400 mg / die di I3C per sei mesi ha migliorato i sintomi generali e riduzione delle dimensioni della lesione e il grado di istopatologia aggressivo (77). Mentre i risultati di questo studio preliminare sono promettenti, sono necessari più studi clinici per determinare se I3C potrebbe essere un trattamento efficace per VIN. papillomatosi respiratoria ricorrente papillomatosi respiratoria ricorrente (RRP) è una rara malattia di bambini e adulti, che sono caratterizzati da crescite generalmente benigne (papillomi) nel tratto respiratorio causate da infezione da HPV (78). Questi papillomi si verificano più comunemente su o intorno alle corde vocali del (casella vocale) della laringe, ma possono colpire anche le trachea, bronchi e polmoni. Il trattamento più comune per RRP è la rimozione chirurgica dei papillomi. Dal momento che spesso ricorrono papillomi, trattamenti a contratto possono essere utilizzati per aiutare a prevenire o ridurre le recidive (79). Nei topi immunocompromessi trapiantati con tessuti della laringe HPV-infetti, solo il 25% dei topi nutriti I3C sviluppato papillomi laringei rispetto al 100% dei topi di controllo (80). In un piccolo studio osservazionale di pazienti PRR, maggiore rapporti di 2OHE1 urinario: 16OHE1 rapporti derivanti da un maggiore consumo di verdure crucifere sono stati associati con RRP meno grave (81). Recentemente, uno studio pilota non controllato ha esaminato l'effetto della supplementazione I3C (400 mg / giorno per gli adulti e 10 mg / kg al giorno per bambini) su papilloma recidive in pazienti PRR (82). Nel corso di un periodo di follow-up di 5 anni, 11 dei 49 pazienti originali sperimentato alcuna recidiva, dieci sperimentato una riduzione del tasso di recidiva, 12 sperimentato nessun miglioramento, e 12 sono stati persi al follow-up (83). Anche se la bassa tossicità di I3C rende una terapia aggiuntiva attraente per RRP, sono necessari studi clinici controllati per determinare se I3C è efficace nel prevenire o ridurre il ripetersi di papillomi respiratorie. Lupus eritematoso sistemico Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune caratterizzata da infiammazione cronica che può causare danni alle articolazioni, pelle, reni, cuore, polmoni, vasi sanguigni, o del cervello (84). L'estrogeno è pensato di svolgere un ruolo nella patologia del LES perché il disturbo è molto più comune nelle donne rispetto agli uomini, e la sua insorgenza è più comune durante gli anni riproduttivi, quando i livelli di estrogeni endogeni sono più elevati (85). Il potenziale per la supplementazione I3C di spostare endogena metabolismo degli estrogeni verso il meno estrogenica metabolita 2OHE1, e lontano dal metabolita altamente estrogenica 16OHE1 (vedi metabolismo degli estrogeni), ha portato ad interesse per il suo uso nel LES (24). In un modello animale di SLE, alimentazione I3C diminuito la gravità della malattia renale (rene) e la sopravvivenza prolungata (86). Un piccolo studio non controllato di I3C supplementazione (375 mg / die) in pazienti affetti da LES femminili scoperto che I3C aumentato 2OHE1 urinaria: 16OHE1 rapporti, ma il processo non ha trovato cambiamento significativo dei sintomi SLE dopo tre mesi (86). Gli studi clinici controllati sono necessari per determinare se la supplementazione I3C avrà effetti benefici nei pazienti con LES. fonti Fonti di cibo Glucobrassicin, il precursore di glucosinolati I3C, si trova in un certo numero di verdure crocifere, tra cui broccoli, cavolini di Bruxelles, cavolo, cavolfiore, cavolo, cavolo, cavolo rapa, senape, rafano, rape, e rapa (87, 88). Anche se glucosinolati sono presenti in concentrazioni relativamente elevate di verdure crocifere, glucobrassicin rappresenta solo circa l'8% -12% dei glucosinolati totali (89). Totale di contenuti glucosinolati di verdure crocifere selezionati sono presentati nella tabella 1 (90). La quantità di indolo-3-carbinolo formato da glucobrassicin negli alimenti è variabile e dipende, in parte, sul trattamento e preparazione di cibi. Effetti della cucina Glucosinolati sono composti idrosolubili che possono essere colati in acqua di cottura. Ebollizione verdure crocifere da 9-15 ° minuto, nel 18% -59% diminuisce nel contenuto totale di glucosinolati di verdure crocifere (90). metodi di cottura che utilizzano meno acqua, come il vapore o il forno a microonde, possono ridurre le perdite di glucosinolati. Alcune pratiche di cucina, tra cui bollente (91). vapore (92). e il forno a microonde ad alta potenza (850-900 watt) (93, 94). possono inattivare mirosinasi, l'enzima che catalizza l'idrolisi dei glucosinolati. Anche in assenza di attività impianto mirosinasi, l'attività di batteri mirosinasi risultati intestinali umane in qualche glucosinolato idrolisi (6). Tuttavia, gli studi sugli esseri umani hanno scoperto che l'inattivazione di mirosinasi nelle verdure crocifere riduce sostanzialmente la biodisponibilità dei prodotti di idrolisi dei glucosinolati noti come isotiocianati (91-93). Poiché la formazione di I3C dipende anche idrolisi glucosinolati, è molto probabile che la biodisponibilità di I3C e suoi prodotti di condensazione di acido sarebbe anche diminuita di inattivazione mirosinasi. Tabella 1. tenore di glucosinolati di verdure crocifere selezionati (90) Totale Glucosinolati (mg / g di alimento) supplementi Indolo-3-carbinolo (I3C) I3C è disponibile senza prescrizione medica come integratore alimentare. supplementazione I3C aumentato i livelli urinari 2OHE1 negli adulti a dosi di 300-400 mg / die (28). dosi I3C di 200 mg / die o 400 mg / die migliorato la regressione della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) in uno studio clinico preliminare (74). I3C in dosi fino a 400 mg / giorno è stato usato per trattare papillomatosi respiratoria ricorrente (82, 83). Questi livelli supplementari sono livelli ben al di sopra i livelli di alimentari, che comunemente vanno 20-120 mg al giorno (95). 3,3'-Diindolylmethane (DIM) DIM è disponibile senza prescrizione medica come integratore alimentare. In un piccolo studio clinico, la supplementazione DIM alla dose di 108 mg / die per 30 giorni è aumentato escrezione urinaria di 2OHE1 nelle donne in postmenopausa con una storia di cancro al seno (30). Sicurezza Effetti collaterali Lievi aumenti nelle concentrazioni sieriche di un enzima del fegato (alanina aminotransferasi; ALT) sono stati osservati in due donne che hanno preso dosi non specificati di integratori I3C per quattro settimane (28). Una persona ha riportato un rash cutaneo durante l'assunzione di 375 mg / die di I3C (24). Alte dosi di I3C (800 mg / die) sono stati associati a sintomi di squilibrio e di tremori, che ha risolto quando la dose è stata ridotta (82). supplementazione di I3C migliorato lo sviluppo del cancro in alcuni modelli animali quando somministrato dopo l'agente cancerogeno (62. 64, 65. 67) (vedi Cancro). Gli effetti di I3C o supplementazione DIM sul rischio di cancro negli esseri umani non sono noti. Gravidanza e allattamento non è stata stabilita la sicurezza di I3C o integratori DIM durante la gravidanza o l'allattamento. interazioni farmacologiche Non sono state riportate interazioni farmacologiche nell'uomo. Tuttavia, la prova preliminare che I3C e DIM può aumentare l'attività di CYP1A2 (96, 97) suggerisce la possibilità di I3C o supplementazione DIM per diminuire le concentrazioni sieriche di farmaci metabolizzati da CYP1A2. Sia I3C e DIM modestamente aumentano l'attività del CYP3A4 nei ratti quando somministrato cronicamente (98). Questa osservazione solleva il rischio di interazioni avverse al farmaco negli esseri umani dal momento che il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo di circa il 50% dei farmaci terapeutici. Autori e Revisori Originariamente scritto nel 2005 da: Jane Higdon, Ph. D. Linus Pauling Institute dell'Oregon State University Aggiornato nel dicembre 2008 da: Victoria J. Drake, Ph. D. Linus Pauling Institute dell'Oregon State University Inviato nel dicembre 2008 da: David E. Williams, Ph. D. Principal Investigator, Linus Pauling Institute Professor, Dipartimento di Tossicologia Ambientale e Molecolare Oregon State University Copyright 2005-2016 Linus Pauling Institute Riferimenti 1. Verhoeven DT, Verhagen H, Goldbohm RA, van den Brandt PA, van Poppel G. Una revisione dei meccanismi di base anticarcinogenicity da verdure brassica. Chem Biol Interact. 1997; 103 (2): 79-129. (PubMed) 2. Kim YS, Milner JA. Obiettivi per indolo-3-carbinolo nella prevenzione del cancro. 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